Nota 66 (aggiornamento agosto 2012) - Commissione del Farmaco di Area Vasta Emilia Centrale

Background  

 Nel  recente  passato  la  letteratura   scientifica  si  è  spesso  occupata  della  sicurezza  dei  farmaci  antinfiammatori non steroidei (FANS) selettivi, e non, della ciclossigenasi 2.  Ritiri  dal  mercato,  limitazioni  d'uso  e  ridefinizione  in  generale  del  profilo  beneficio/rischio  hanno  riguardato molte delle molecole appartenenti a questa categoria. Al momento attuale i FANS possono  essere sostanzialmente accomunati in un'unica categoria, con differenze presenti soprattutto rispetto  al singolo profilo di rischio e al tipo di effetti collaterali possibili.

 Evidenze disponibili

 Efficacia

 Le  differenze  nell'attività  antinfiammatoria  dei  vari  FANS  sono  modeste,  ma  vi  possono  essere  considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Secondo il British National Formulary il  60%  circa  dei  pazienti è  sensibile a  ogni  tipo  di FANS;  dei  restanti,  alcuni che non rispondono a un  farmaco possono trovare giovamento con un altro.  Un effetto analgesico si ottiene in genere in una settimana, mentre per un effetto antinfiammatorio  completo (anche dal punto di vista clinico) servono spesso anche tre settimane. Se trascorso questo  tempo non vi sono risultati, è bene tentare con un altro farmaco.

 Sicurezza

 La differenza principale tra i diversi FANS risiede nell'incidenza e nel tipo di effetti indesiderati. Prima  di  intraprendere  la  terapia  il  medico  dovrebbe  valutare  i  benefici  e  i  possibili  effetti  collaterali.  La  differenza di attività dei vari FANS riflette la selettività nell'inibizione dei diversi tipi di ciclossigenasi;  l'inibizione selettiva della ciclossigenasi 2 può migliorare la tollerabilità gastrica, ma molti altri fattori  influiscono sulla tollerabilità gastrointestinale e questi, e altri , dovrebbero essere  valutati nella scelta di un dato FANS.  Al  momento  della  loro  immissione  in  commercio,  i  COXIB  venivano  indicati  come  antinfiammatori  privi di rischio gastrointestinale. In realtà, la revisione degli studi di registrazione (come il CLASS e il  VIGOR)  e  successivi  studi  pubblicati  hanno  dimostrato  che  la  gastrolesività  era  solo  lievemente  diminuita  rispetto  ai  FANS  non  selettivi,  ed  è  emerso  un  aumento  di  rischio  cardiovascolare.  Va  sottolineato che, al momento attuale, esistono dati importanti di sicurezza per i COXIB e per i FANS  che sono stati usati come comparatori in studi molto importanti (diclofenac, ibuprofene, naprossene).   Studi sia randomizzati sia osservazionali, nonché numerose metanalisi, o revisioni sistematiche, hanno  nel tempo confermato la potenziale tossicità cardiovascolare dei COXIB.   Ciò ha  significato  per  alcuni  di  essi  il  ritiro  dal commercio  (rofecoxib,  valdecoxib) o  la  revisione  del  profilo  di  rischio  (lumiracoxib,  poi  ritirato  per  epatotossicità)  insieme  all'interruzione  di  importanti  studi clinici in corso (celecoxib).  Alla  luce  dei  recenti  dubbi  sul  profilo  di  sicurezza  cardiovascolare,  gli  inibitori  selettivi  della  ciclossigenasi 2 dovrebbero essere preferiti ai FANS non selettivi solo se vi è un'indicazione specifica  (per  esempio  in  caso  di  rischio  molto  elevato  di  ulcera,  perforazione  o  sanguinamento  gastrointestinale)  e  comunque  soltanto  dopo  un'attenta  valutazione  del  rischio  cardiovascolare.  A  dosi elevate e nel trattamento a lungo termine, i FANS non selettivi potrebbero comportare un lieve  aumento del rischio di eventi trombotici (come infarto miocardico e ictus). Il diclofenac e l'etoricoxib  aumentano il rischio trombotico, mentre il naprossene è associato a un rischio inferiore. Dosi elevate  di  ibuprofene  (2,4  g  al  giorno)  possono  determinare  un  lieve  aumento  di  rischi  trombotici,  mentre  dosi  basse  del farmaco  (1,2  g  al  giorno o meno) non aumentano  il  rischio  di  infarto  miocardico.  Le  diverse  raccomandazioni  emanate  a  tal  proposito  dalle  agenzie  regolatorie,  quali  EMEA  e  FDA,  possono sinteticamente riassumersi nella raccomandazione generale di utilizzare i FANS o gli inibitori  selettivi della ciclossigenasi 2, nel trattamento sintomatico, alla dose minima efficace e per il periodo  più breve possibile; si raccomanda, inoltre, nel caso di trattamento a lungo termine, di considerarne  periodicamente la necessità. Recenti studi suggeriscono che l'uso dei FANS (soprattutto ad alte dosi) e  nel  trattamento  a  lungo  termine  può  essere  associato  a  un  piccolo  aumento  del  rischio  di  eventi  trombotici arteriosi. Uno studio evidenzia che anche l'uso a breve termine (meno di una settimana)  dei FANS può essere associato a un aumentato rischio di morte e di infarto miocardico (IM) ricorrente in pazienti con pregresso IM. Un altro studio suggerisce che l'uso dei FANS può essere associato a un  aumentato rischio di fibrillazione atriale o di flutter atriale.  Tutti i FANS sono associati a tossicità gastrointestinale grave; il rischio maggiore è per gli anziani. Studi  recenti  condotti  su  7  FANS  per  via  orale,  per  valutarne  la  sicurezza,  hanno  dimostrato  notevoli  differenze  nel  rischio  di  insorgenza  di  gravi   effetti indesiderati  a  livello  del  tratto  gastrointestinale  alto. L'azapropazone è il farmaco gravato dai rischi maggiori (ritirato dal commercio) e l'ibuprofene il  meglio tollerato;  ketoprofene,  indometacina,  naprossene e  diclofenac hanno un  rischio  intermedio. Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio gastrolesivo, per cui l'EMEA ne ha limitato  l'uso (v. RCP dei due prodotti).

 Il Committee on Safety  of Medicines britannico consiglia pertanto di preferire  i FANS associati a un  basso rischio di effetti gastrointestinali come l'ibuprofene, di iniziare la terapia con la dose più bassa  efficace, di non utilizzare più di un FANS alla volta e ricordare che tutti i FANS sono controindicati nei  soggetti con ulcera peptica (compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2). La  combinazione  di  FANS  e  acido  acetilsalicilico  a  basso  dosaggio  aumenta  il  rischio  di  effetti gastrointestinali;  tale  associazione  deve  essere  utilizzata  solo  se  è  assolutamente  necessaria  e  il  paziente è monitorato. Dati preliminari farebbero ipotizzare una riduzione dell'effetto antiaggregante  dell'ASA a basso dosaggio con alcuni FANS (ibuprofene e diclofenac), ma i tempi di somministrazione  sono critici. Quest'azione di inibizione non parrebbe essere esercitata dal naprossene.

 Particolari avvertenze

 I  FANS  devono  essere  utilizzati  con  cautela  negli  anziani  (rischi  di  gravi  effetti  indesiderati  anche  mortali), nelle patologie allergiche (sono controindicati nei soggetti con anamnesi positiva per allergia  ad aspirina o a un altro FANS, inclusi coloro in cui un episodio di asma, angioedema, orticaria o rinite  sia  stato  scatenato  dall'assunzione  di  aspirina  o  di  un  altro  FANS),  durante  la  gravidanza, l'allattamento e nei difetti della coagulazione. L'impiego a lungo termine di alcuni FANS è associato a  una  riduzione  della  fertilità  femminile,  reversibile  con  la  sospensione  del  trattamento.  Nei  soggetti con insufficienza renale, i FANS devono essere utilizzati con cautela, in quanto possono peggiorare la  funzionalità renale; è necessario somministrare la dose minima possibile e controllare la funzionalità  renale.   Vari FANS possono avere un effetto epatotossico. In particolare nimesulide ha un rischio epatotossico  maggiore degli altri FANS ed è controindicata nei pazienti epatopatici, in quelli con una storia di abuso  di alcool e negli assuntori di altri farmaci epatotossici. 

 Nimesulide  è  stata  recentemente  riesaminata  dall'EMA  dopo  pubblicazioni  riguardanti  casi  di  insufficienza  epatica  fulminante.  Il   Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)  ha  riesaminato  i  dati  provenienti  da  segnalazioni  spontanee,  studi  epidemiologici,  analisi  aggregate  e  metanalisi.    Il  CHMP  ha  concluso  che  i  benefici  delle  formulazioni  sistemiche  di  nimesulide  sono  ancora superiori ai rischi, purché l'uso sia circoscritto alle condizioni in acuto e che nimesulide per uso  sistemico  non  sia  più  impiegato  nel  trattamento  dell'osteoartrosi  dolorosa  che,  essendo  una  condizione cronica, accresce il rischio che sia assunto a lungo termine, con un conseguente aumento  del rischio di danno epatico.   Il  parere  del CHMP,  a  seguito  della  conclusione  della  procedura  di  Referral  ai  sensi  dell'articolo  31   della direttiva 2001/83/CE, è stato recepito in toto dalla Commissione europea (CE), la cui decisione è stata pubblicata nella gazzetta ufficiale europea nel gennaio 2012.  In sintesi nimesulide  va prescritta esclusivamente per il trattamento di seconda linea ed è indicata  soltanto nel trattamento del dolore acuto .

 Tutti  i  FANS  sono  controindicati  nello  scompenso  cardiaco  grave.  Gli  inibitori  selettivi  della  ciclossigenasi 2 sono controindicati nella cardiopatia ischemica, nelle patologie cerebrovascolari, nelle  patologie  arteriose  periferiche  e  nello  scompenso  cardiaco  moderato  e  grave.  Gli  inibitori  selettivi  della ciclossigenasi 2 devono essere usati con cautela nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca,  disfunzioni  del  ventricolo  sinistro  o  ipertensione,  così  come  in  caso  di  edema  per  cause  diverse  e  quando vi sono fattori di rischio cardiovascolare. In alcuni studi il diclofenac ha mostrato un rischio  cardiovascolare  simile  all'etoricoxib.  Il  Committee  on  Safety  of  Medicines  britannico  avverte  che  i FANS  non  devono  essere  somministrati  a  soggetti  con  ulcera  peptica  attiva  o  pregressa  e  che  gli  inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati in caso di ulcera peptica attiva. Secondo la stessa fonte ogni peggioramento di asma può essere attribuito all'assunzione di un FANS. Anche se è preferibile astenersi dalla prescrizione di FANS in soggetti con un'ulcera gastrointestinale o un sanguinamento in atto o pregresso, e sospenderli nel caso in cui si verifichino queste condizioni,  non  si  deve  trascurare  il  fatto  che  molti  pazienti  affetti  da  gravi  malattie  reumatologiche  (come l'artrite reumatoide) possano trarre beneficio dall'uso dei FANS per il controllo della sintomatologia  dolorosa.

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